La maldición de Ondina fue descrita por primera vez en 1962 por Severinghaus y Mitchell en tres pacientes después de la cirugía de la médula espinal cervical superior y el tronco cerebral.

Su nombre es una referencia al mito de Ondina,​ una ninfa de agua que tenía un amante mortal infiel. Él juró a ella que «cada respiración durante la vigilia sería un testimonio de [su] amor», y al ser testigo de su adulterio, ella le maldijo con que si él se quedara dormido, se olvidaría de respirar. Finalmente, se quedó dormido de puro agotamiento, y su respiración se detuvo.

Hipoventilación

Es el síntoma clave que caracteriza la enfermedad, se presenta en todos los pacientes y no desaparece con el tiempo. La respiración es inadecuada porque es muy superficial (hipoventilación), a veces más lenta e incluso puede desaparecer (apneas).

Característicamente aparece sólo durante el sueño (más en la fase no REM). Sin embargo, en algunos pacientes se presenta también en vigilia (despierto).

Ocasionalmente el niño despierto  “se olvida de respirar”: cuando está muy concentrado, muy cansado, o durante cualquier enfermedad (diarrea, fiebre, catarros…)

 

La hipoventilación se produce por una alteración del control automático (involuntario) de la respiración. La consecuencia de esta respiración inadecuada es que se produce falta de oxígeno (hipoxemia) y aumento del CO2 (hipercapnia) en la sangre.

Pone en peligro la vida, por lo que es necesario soportar la respiración con una máquina. Por la noche el niño se conecta a un respirador que le proporciona la ventilación adecuada, insuflándole aire en los pulmones a través de una traqueostomía o de una máscarilla aplicada en la nariz y/o la boca.

Espasmos del sollozo.

Cuando llora, el niño deja de respirar (“se priva”), a veces durante varios segundos, llegando a cambiar de color (se pone morado – cianótico-), en ocasiones llegan a disminuir los latidos de su corazón (disminuir la frecuencia cardiaca) y a perder el conocimiento por la falta de oxígeno o hipoxia. Cuando esto ocurre, el niño necesita apoyo respiratorio (es decir, debe ser ventilado con ambú) para revertir el evento.

Desaparecen espontáneamente, cuando el niño crece.

Ausencia de sensación de falta de aire. El niño no siente la necesidad de respirar deprisa o profundamente cuando su organismo lo demanda. Por ello es importante vigilar al niño durante el ejercicio y durante el buceo (si lo llegara a practicar).

Cardiacos. Arritmias

Se pueden producir alteraciones del ritmo cardiaco, los latidos del corazón se enlentecen (bradicardia), y en ocasiones el corazón puede llegar a parase durante unos segundos, lo que hace que la persona sienta mareo o si la pausa es más larga pierda el conocimiento bruscamente (síncope) .

Los síncopes y mareos no siempre son causados por estas pausas cardiacas, sino que pueden ser debidos a bajadas bruscas de la tensión arterial o a hipoglucemias

2. Digestivos

a. Reflujo gastroesofágico:

• Aparecen vómitos y regurgitación  con facilidad
• Pueden dificultar la ganancia de peso
• Pueden producir paso de contenido alimenticio a la vía respiratoria (aspiración) y dar lugar a infecciones respiratorias de repetición.
• Puede ser necesario tratamiento con un medicamento o incluso requerir una operación quirúrgica

b. Enfermedad de Hirschprung

Se define como la ausencia de terminaciones nerviosas en la pared del intestino, lo que hace que éste no se mueva adecuadamente.

Afecta la parte última del intestino (el sigma y colon), aunque hay formas graves, en las que la afección se extiende a casi todo el intestino. Provoca estreñimiento, distensión – el abdomen se hincha- y obstrucción intestinal en el recién nacido. Se produce con más frecuencia en niños con determinadas mutaciones genéticas

Es necesario tratamiento quirúrgico, generalmente en varios tiempos:

Primero se realiza una colostomía para desobstruir: el intestino se aboca directamente a la piel del abdomen, donde, mediante una bolsa, se recogen las deposiciones; la colostomía se mantiene abierta durante el primer año de vida.

En un segundo tiempo el cirujano reseca la parte del intestino que no funciona, une los dos cabos y cierra la colostomía.

c. Estreñimiento y cuadros de pseudoobstrucción intestinal (sin tener enfermedad de Hirschprung)

Tumores nerviosos

Aunque raros, pueden aparecer tumores derivados del tejido nervioso: localizados en el tórax o en el abdomen. Los tumores se asocian determinadas mutaciones genéticas, en concreto las denominadas no PARM (ver apartado de genética)

Alteraciones oculares

Pueden aparecer estrabismo, miopía, astigmatismo, pupilas de diferentes tamaños, párpados caídos (ptosis palpebral). Se deben hacer revisiones oculares periódicas

Alteración en el control de la temperatura

Algunos niños con SHCC tienen con frecuencia hipotermia (temperatura corporal por debajo de 36ºC)  y en ocasiones no tienen fiebre durante las infecciones. Algunos niños refieren sudoración abundante

Hipoglucemia

Algunos niños tienen bajadas bruscas de azúcar en la sangre (hipoglucemias), que pueden pasar desapercibidas o dar síntomas (mareos, sudoración, convulsiones  o incluso síncopes).

Los niños con síndrome de hipoventilación central congénita desarrollan episodios que amenazan la vida debido a la apnea con cianosis, por lo general en los primeros meses de vida. La evaluación médica excluye las lesiones del cerebro, el corazón y los pulmones, pero demuestra una respuesta anómala a la acumulación de dióxido de carbono (hipercapnia) y disminuye el oxígeno en la circulación (hipoxia), los dos estímulos más fuertes para aumentar la frecuencia respiratoria.

La polisomnografía muestra que la hipoventilación es más marcada en el sueño de ondas lentas. En los casos más graves, la hipoventilación está presente durante otras etapas del sueño, movimientos oculares no rápidos e incluso la vigilia. Un subgrupo de pacientes SHCC son de muy alto riesgo para el desarrollo de tumores malignos de la cresta neural, como neuroblastoma.

La secuencia de PHOX2B’ revela mutaciones en el 91% de los casos.

Como en muchas enfermedades que son muy raras, un bebé con esta inusual forma de apnea del sueño tiene la probabilidad de que su médico probablemente nunca haya visto otro caso y no reconocerá el diagnóstico. En algunos lugares, como Francia, la gestión óptima de los pacientes, una vez identificados, se ha visto favorecida por la creación de un registro nacional y la formación de una red de centros.

El SHCC es una enfermedad genética producida por mutaciones en el gen PHOX2B. Para entender la genética seguidamente se explican diversos conceptos básicos.

Sobre Genes, Cromosomas y Proteínas.

Un gen es la parte de la célula donde se está “escrita”, como si de letras se tratara, toda la información que establece las características de la persona (el color de los ojos, del pelo, el sexo…).

Los genes se transmiten de padres a hijos. Están compuestos de cadenas de ADN -acido desoxirribonucleico- dispuestos en estructura de doble hélice; su información codificada determina la síntesis (la formación) de las proteínas.

Las proteínas están compuestas por largas cadenas de aminoácidos y son las moléculas que realizan todas las funciones del organismo y determinan las características de la persona; son los operarios.

Los genes ordenan cómo han de ser las proteínas. Por ejemplo, una proteína muy conocida es la hemoglobina, contenida en los glóbulos rojos, cuya función es transportar el oxígeno en la sangre, desde los pulmones hasta todos los rincones del cuerpo. La estructura de la hemoglobina está codificada en un determinado gen.

Cromosomas

Los genes están agrupados en unas estructuras denominadas cromosomas.

Vistos al microscopio los cromosomas tienen forma de X o de V. Cada persona en cada una de sus células tiene 46 cromosomas, que forman 23 parejas porque son iguales dos a dos, ya que un cromosoma del par lo recibe del padre y el otro igual lo recibe de la madre.

Cada par de cromosomas se nombra con un número:

• del 1 al 22 se llaman cromosomas somáticos o autosomas;
• el número 23 corresponde a la pareja de cromosomas sexuales, que son iguales en las mujeres (X,X) y diferentes (X, Y) en los varones.
• Los genes situados en los cromosomas somáticos dan lugar a la herencia autosómica.
• Los genes situados en el cromosoma sexual constituyen la herencia ligada al sexo.

Genotipo y fenotipo

Se denomina genotipo a los genes que porta una persona. Para conocerlo es preciso hacer un estudio genético. Se denomina fenotipo a las manifestaciones clínicas de la persona (si está sana o enferma, tipos de síntomas que presenta,  rasgos físicos…).

Estructura en doble hélice de un gen que al comprimirse va formando el cromosoma.

Cromosomas humanos. 23 parejas, todas iguales, excepto los cromosomas sexuales (X,Y). Los cromosomas humanos contienen 25.000 genes. Molécula de Hemoglobina. Proteína formada por 574 aminoácidos, dispuestos en 4 cadenas, enrolladas como una pelota, que adquieren esta estructura globular, para crear bolsillos  (en rojo) donde transportan el oxígeno.

Mutación

Parte de la información que tienen los genes se puede modificar (cambiar, perder, duplicar). Este cambio se denomina mutación.

Tipos de mutaciones (imagen)

• Delección: pérdida de material genético
• Duplicación: repetición
• Traslocación: cambio de lugar
• Inversión: cambio de sentido
• Inserción: se añade material genético

A veces el cambio consiste en tener un cromosoma de más, como ocurre en el Síndrome de Down, donde hay 3 cromosomas 21, en vez de 2.

Tipos de mutación

Mutación en homocigosis y en heterocigosis

La mutación causante de una determinada enfermedad puede aparecer en uno o en ambos cromosomas del par. Cuando aparece en un cromosoma se denomina mutación en heterozigosis; cuando aparece en los dos se llama mutación en homocigosis.

Herencia dominante y recesiva

Se denomina herencia dominante cuando la enfermedad se manifiesta teniendo un solo cromosoma del par afectado. Se denomina herencia recesiva cuando es necesario que ambos cromosomas del par (el proveniente del padre y de la madre) estén afectados para que se manifieste la enfermedad. En este caso, si sólo un cromosoma tuviera la mutación, la persona no va a sufrir la enfermedad (o va a tener síntomas leves), pero va a ser portador de la misma, es decir se la puede transmitir a sus hijos.

Consecuencias de la mutación.

Un cambio en un gen (por mínimo que sea) implica una alteración de la proteína codificada, que la hace funcionar mal, lo que provoca la enfermedad.

Siguiendo el ejemplo de la hemoglobina, existe una enfermedad, la anemia de células falciformes, que se origina por el cambio de un solo aminoácido de esta proteína; esto hace que las cadenas se enrollen de otra forma, lo que produce una alteración en la forma de los glóbulos rojos, que los hace deficientes para el transporte de oxígeno. El cambio de este aminoácido se produce porque hay una minima mutación (como si dijéramos, cambia una sola letra) en el gen que codifica la hemoglobina.

Origen de la mutación

1. Heredada de los progenitores (ya que los padres son portadores o enfermos)

2. Originada justo en el proceso de la fecundación; en este caso se denomina mutación de novo, y los padres no son portadores.

Causas de una mutación

– espontánea: producidas por azar, debido a errores durante el proceso de replicación (multiplicación) del ADN.

– inducidas: surgen por la exposición a un mutágeno químico, biológico (virus) o a las radiaciones (rayos X, rayos UVA)

El GEN PHOX2B

El Gen PHOX2B se encuentra situado en el cromosoma 4. Se encarga de codificar unas proteínas que regulan el desarrollo del Sistema Nervioso Autónomo durante la formación del embrión. Las mutaciones en este gen producen un anormal desarrollo y por lo tanto, un mal funcionamiento del SNA.

En el año 2003 se descubrió que los pacientes con SHCC tenían mutaciones en heterozigosis de este gen, estando sólo un cromosoma 4 afectado.

Actualmente está disponible  hacer el diagnóstico genético de las mutaciones de este gen en el laboratorio de genética. La gran mayoría de las mutaciones se producen de novo en el paciente, es decir, los padres no son portadores. En un pequeño porcentaje de los casos la mutación es transmitida desde los padres que no tienen enfermedad; esto es posible porque un progenitor sufre el fenómeno de mosaicismo: algunas de sus células tienen la mutación y otras están sanas.

Hay muy pocos casos en el mundo de personas afectadas que hayan transmitido la enfermedad, pero este panorama puede cambiar a medida que los pacientes (la mayoría niños y adolescentes actualmente)  crezcan, lleguen a adultos y tengan descendencia.

La enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante,  es decir, la enfermedad aparece con que sólo uno de los cromosomas del par esté afectado. Una persona enferma tiene un 50% de posibilidades de trasmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos.

Tipos de mutaciones

Se han descrito múltiples mutaciones,  que se  clasifican en dos grupos:

– Mutaciones PARM. Se presentan en el 90% de los pacientes

– Mutaciones no PARM. Se presentan en el 10% de los pacientes

 

Mutaciones PARM

Se producen en la región denominada “Repetición de Polialaninas”. En situación normal el ADN de esta zona codifica 20 alaninas (la alanina es un aminoácido); el individuo normal tiene un genotipo 20/20.

Las mutaciones en esta zona  producen un aumento del número de alaninas codificadas (desde 24 a 33).

Así, cuando se dice que un individuo tiene la mutación 20/27 significa que el gen PHOX2B de uno de sus cromosomas 4 es normal (es decir, codifica 20 alaninas), pero el gen PHPX2B de su otro cromosoma 4 no es normal porque codifica 27 alaninas. Las mutaciones más frecuentes son la 20/25, la 20/26 y la 20/27.

Las mutaciones más largas se asocian a enfermedad más grave, y a la necesidad de soporte respiratorio durante todo el día.

Mutaciones no PARM.

Se producen en otras regiones del gen, fuera de la zona de las polialaninas; Estas mutaciones producen pequeños cambios en aminoácidos, pero alteran enormemente la función de la proteína.

Los pacientes con estas mutaciones asocian con frecuencia a enfermedad de Hirschsprung con afectación extensa del intestino y a tumores nerviosos.

Correlación genotipo/fenotipo

Se ha visto que la mayor gravedad de la enfermedad se asocia con diversas mutaciones.

La mutaciones no PARM  se asocian con más frecuencia a enfermedad más grave, necesidad de ventilación mecánica continua, enfermedad de Hirschsprung y presencia de tumores nerviosos.

En las mutaciones PARM se ha visto que a mayor número de polialaninas, mayor gravedad. Así, las mutaciones 20/25 y 20/26 son las más leves, generalmente los niños solo necesitan soporte respiratorio en el sueño y no suelen presentar otras alteraciones

La necesidad de soporte respiratorio continuo es más probable en las mutaciones más altas (más en la 20/33)

Las arritmias importantes (pausas sinusales) que necesitan marcapasos cardiaco se encuentran más en las personas con mutación 20/27 o mayor.

Por lo tanto, el estudio genético no sólo sirve para diagnosticar la enfermedad, sino para prever su extensión y estar atentos a las posibles complicaciones. Todo paciente diagnosticado por los síntomas de Síndrome de Hipoventilación central sin causa conocida, debería someterse a un estudio genético.

 

Lo primero que hay que tener en cuenta a la hora de tener al niño en casa, es que dispongamos de todo el material necesario para su cuidado, tanto material fungible, como aparataje.

Material fungible: Gasas estériles, Sondas de aspiración, Suero fisiológico, Guantes estériles, Cánulas, Cintas para la cánula, Apósitos, Jeringuillas, Agujas para el suero y tijertas.

Los cuidados básicos del niño portador de traqueotomía incluyen la aspiración de secreciones, la limpieza de estoma y el cambio de la cánula.

La aspiración de secreciones es necesaria para que la cánula no se obstruya y para evitar infecciones se hará tan frecuente como sea preciso y siempre que se manifieste una respiración ruidosa. Antes de aspirar, a veces es preciso instila suero fisiológico dentro de la cánula para ablandarlas secreciones y aumentar el aporte de oxígeno.

La piel que rodea el estoma y el cuello, deben de estar limpios y secos para evitar infecciones. Las cintas se deben cambiar siempre que se humedezcan o ensucien. La cánula se cambiará una vez al mes, si el médico no indica otra cosa.

Los aparatos deben de estar limpios, vigilando siempre su buen funcionamiento.

Cuando el niño duerma, debemos conectarle a un monitor de apnea o a un pulsioxímetro, que nos informa constantemente de su ritmo cardiaco y de su oxigenación. Al tener alarmas sonoras y visuales, nos avisará si hay algún problema, evitará así una situación desafortunada.

Aparataje: Sistema de respiración asistida: Respirador, Bi-pap, Porta-lang, pulsioxímetro, Aspirador, Ambú, Oxigeno.

Los pacientes generalmente requieren traqueotomía y ventilación mecánica por un ventilador de por vida para poder sobrevivir. Sin embargo, ahora se ha demostrado que efectivamente pueden ser utilizados algunos métodos sin la necesidad de una traqueotomía (p.e., Bifásico coraza de humo). Otros posibles tratamientos para el síndrome de Ondina incluyen la terapia de oxígeno y medicamentos para estimular el sistema respiratorio. Actualmente se presentan problemas con el uso prolongado de ventiladores, incluyendo infecciones fatales y neumonía.

La mayoría de las personas con el síndrome de Ondina no sobreviven a la infancia, a menos que reciban asistencia respiratoria durante el sueño. Una alternativa a un ventilador mecánico es la estimulación del nervio frénico/estimulación de diafragma.

Aunque es poco frecuente, se han reportado casos de SHCC de largo plazo sin tratamiento.